English

FARMACOVIGILENȚA

 

Cadrul legislativ pentru Farmacovigilență în UE este reprezentat prin Dispoziția 726/2004 și Directiva 2001/83/EC amendată ulterior de Directiva 2004/24/EC și 2004/27/EC.

Obligațiile privind farmacovigilența se aplică tuturor produselor medicamentoase înregistrate în Comunitatea Europeană, incluzandu-le pe acelea înregistrate înainte de ianuarie 1995 și indiferent de procedura folosită la autorizare; nu se aplică produselor homeopate supuse unei înregistrări simplificate, conform Articolului 14 (1) al Directivei 2001/83/EC.

 

1. Responsabilitățile Deținătorului Autorizației de Punere pe Piață

 

Deținătorul Autorizației de punere pe piață trebuie să aiba implementat un sistem care să-i permită să-și asume responsabilitatea asupra produselor lansate pe piață și care să-i permită să ia măsuri corespunzatoare atunci când este cazul. Deținătorul Autorizației de punere pe piață trebuie să se asigure că toate informațiile referitoare la balanța risc-beneficiu sunt aduse la cunoștința Autorităților Competente din Statele Membre precum și a Agenției.

Când se trimite o aplicație pentru obținerea Autorizației de punere pe piață, Aplicantul trebuie să prezinte și dovada existenței unui sistem de farmacovigilență și a unei persoane responsabile cu farmacovigilența ( Qualified Person Responsible for Pharmacovigilence- QPPV), stabilită în UE. Numele și datele de contact pentru 24 de ore ale QPPV ca și procedurile de siguranță necesare pentru a asigura îndeplinirea obligațiilor cu privire la farmacovigilență trebuie transmise autorității competente din Statele Membre care au eliberat autorizația de punere pe piață iar în cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizată trebuie transmise de asemenea și Agenției.

1.1 Rolul și responsabilitățile persoanei responsabile de farmacovigilență (QPPV)

•  elaborarea și menținerea sistemului de farmacovigilență pentru Deținătorul Autorizației de punere pe piață ( Marketing Authorization Holder- MAH)

•  cunoașterea informațiilor asupra profilului de siguranță și a oricăror situații care implică siguranța produselor pentru care MAH deține autorizația de punere pe piață

•  stabilirea unui singur centru din Comunitatea Europeană unde poate fi contactat 24 de ore din 24

Sistemul de farmacovigilentă implementat și menținut de către QPPV constă în:

•  Colectarea și compararea informațiilor despre toate reacțiile adverse suspectate care sunt raportate personalului MAH și reprezentanților medicali; ele vor fi accesibile întrun singur punct la nivelul Uniunii Europene

•  raportarea către Autoritățile Competente din Statele Membre în cazul unui medicament autorizat în acestea (art. 104 al Directivei 2001/83/EC) și către Autoritățile Competente și Agenție pentru medicamente autorizate prin procedura centralizată ( articolul 24 al Deciziei 726/2004/EC).Aceste rapoarte sunt: raport individual de siguranță (Individual Case Safety Reports- ICSRs), raport periodic de siguranță (Periodic Safety Update Reports-PSURs), raport pentru studiile de siguranță post-autorizare

•  conducerea evaluării datelor de farmacovigilență pe toată perioda post-autorizare

•  furnizarea datelor privind rapoartele beneficiu-risc și a altor informații privitoare la volumul vânzărilor și al prescripțiilor la cererea Autorităților Competente

Deținătorul Autorizației de punere pe piață trebuie să susțină QPPV și să asigure resursele, mecanismele de comunicare și accesul la toate informațiile relevante pentru buna desfășurare a activității de farmacovigilență.

Deținătorul Autorizației de punere pe piață poate transfera obligațiile referitoare la farmacovigilență unei alte persoane sau organizații, pe bază de contract care trebuie prezentat și Autorității Competente sau Agenției, ținându-se cont de faptul că responsabilitatea finală a activității de farmacovigilență o va avea MAH.

 

2. Descrierea Sistemului de farmacovigilență care trebuie inclus în aplicația pentru obținerea Autorizației de punere pe piață

 

Articolul 8(3)(ia) din Directiva 2001/83/EC cere aplicantului să includă în cererea sa și o descriere a sistemului de farmacovigilență și al managementului riscului, acolo unde este nevoie. Aceasta, împreuna cu dovada că MAH are la dispoziția sa QPPV precum și mijloacele necesare pentru colectarea și notificarea oricăror reacții adverse se regăsesc in Modului 1/1.8.1 al aplicației. Actualizarea documentației cu privire la sistemul de farmacovigilență se face ca o variație de tip II.

Elemente care trebuie să facă parte din sistemul de farmacovigilență

2.1 Persoana calificată responsabilă de farmacovigilență (QPPV )- trebuie să locuiască în Comunitatea Economică Europeană, adresa și locul unde poate fi contactată trebuie să se găsească în dosarul de aplicare; în dosar trebuie să se mai găsească un Curriculum Vitae cu informații cheie în legătură cu activitatea de farmacovigilență, descrierea postului și descrierea procedurii de back-up în cazul în care QPPV nu poate fi contactată.

2.2 Organizare

•  identificarea locației în care se găsește organizația în care se desfășoară activitatea de farmacovigilență( locul unde se adună principalele date, unde se compară rapoartele de siguranță individuale, unde se realizează rapoartele periodice de siguranță).

•  identificarea centrelor din Comunitate unde sunt accesibile datele de farmacovigilență

•  organigrama în care să se specifice locul unităților în care se desfășoară activități de farmacovigilență, legătura dintre acestea precum dintre acestea și Compania deținătoare a autorizației de punere pe piață

•  scurtă descriere a activității din fiecare centru de farmacovigilență

•  flow diagram care să indice procesele prin care datele colectate de la sursă ajung la centrele de farmacovigilență și apoi la autoritățile competente

•  proceduri scrise pentru: activitatea QPPV; colectarea datelor, procesarea, controlul calității, codificarea, supervizarea medicală în cazul rapoartelor individuale de siguranță raportate; organizarea datelor colectate( solicitate, nesolicitate, date din literature și din studiul clinic); existența mai multor surse din care sunt colectate datele; urmărirea rapoartelor din care au lipsit informații; detecția rapoartelor duplicat; rapoartele de urgență; rapoartele electronice; rapoartele periodice de siguranță; monitorizarea continuă a profilelor de siguranță ale medicamentelor autorizate; relația dintre profilul de siguranță și o neconformitate a produsului; răspunsurile la cererile autorităților competente; managementul restricțiilor urgente de siguranța și a variațiilor privind siguranța; angajamentele către Autoritatea Competentă în legatură cu o autorizație de punere pe piață; activitatea de farmacovigilență aplicată tuturor produselor; managementul bazei de date; auditul intern al sistemului de farmacovigilență; training; arhivare.

2.3 Baza de date - o listă a principalelor surse pentru o bază de date și validarea acestora; o copie după înregistrarea QPPV în sistemul EudraVigilance și felul în care se face raportarea electronică către Autoritatea Competentă

2.4 Angajamente contractuale cu o altă persoană sau organizație care este implicată în îndeplinirea obligațiilor privind farmacovigilenț㠖 o scurtă descriere a naturii angajamentelor pe care o Companie le stabilește cu un partener prin co-marketing sau alte persoane responsabile pentru activitatea de farmacovigilență

2.5 Training- participarea la cursuri de specializare a tuturor persoanelor implicate: personalul din vânzari și cel din studiile clinice

2.6 Documentația- scurtă descriere a documentelor care sunt sursă pentru farmacovigilență și a arhivării lor

2.7 Sistemul de management al calității- descriere a sistemului de management al calității insistând asupra procedurilor care privesc activitatea de farmacovigilență( acțiuni corective, preventive, auditarea sistemului de farmacovigilență).

2.8 Documentația care susține sistemul - documentație clară care să arate că rolul și responsabilitățile tuturor persoanelor implicate sunt bine cunoscute; poate fi cerută de Autoritatea competentă la orice evaluare sau inspecție pre-autorizare și post-autorizare.

 

3. Managementul riscului

 

Conceptul de management al riscului este o combinație de informații în legătură cu riscurile pentru sănătatea populației ale unui produs medicamentos având drept scop asigurarea că beneficiile aduse depășesc riscurile, atât la nivelul pacientului ca individ cât și la nivelul populației. Managementul riscului cuprinde patru pași: detectarea riscului, evaluarea, minimizarea și comunicarea; se ia în considerare fie creșterea beneficiilor fie reducerea riscului dar prin definiție managementul riscului înseamna reducerea riscului în primul rând.

Descrierea sistemului după care funcționează managementul riscului trebuie trimisă Autorității Competente sub forma unui Plan de Management al Riscului - EU- RMP( EU Risk Management Plan) care cuprinde două părți:

Partea I:

•  specificații de siguranță

•  plan de farmacovigilență

Partea II:

•  evaluarea activităților necesare pentru minimizarea riscului

•  plan pentru minimizarea riscului

În partea II, pe baza specificațiilor de siguranță, activitățile pentru minimizarea riscului pot fi de rutină sau adiționale; dacă sunt necesare numai activități de rutină, nu este necesar sa se transmită și un plan pentru minimizarea riscului. Dacă sunt necesare și activități aditionale, Aplicantul/MAH trebuie să trimita plan pentru minimizarea riscului, care sa descrie activitățile adiționale dar și pe cele de rutină.

3.1 Situații în care trebuie trimis un EU- RMP

EU- RMP trebuie trimis în faza de pre-autorizare, la post- autorizare precum și în următoarele situații:

  • odată cu aplicația pentru o nouă autorizație de punere pe piață pentru:
    • orice produs care conține o substanță activă nouă
    • un produs biologic similar
    • un medicament generic dacă pentru produsul de referință au fost cerute acțiuni pentru minimizarea riscului

•  o aplicație care implică o schimbare semnificativă în autorizația de punere pe piață( o nouă concentrație, o nouă cale de administrare, un nou proces de fabricație pentru produsele obținute prin biotehnologie, schimbare semnificativă a indicațiilor produsului), doar dacă Autoritatea Competenta consideră că e necesar

•  la cererea Autorității Competente

•  la inițiativa Aplicantului/ MAH când sunt nelămuriri la nivelul siguranței produsului

În anumite circumstanțe, produselor care sunt autorizate prin procedura centralizata li se poate cere EU- RMP:

•  substanță activă cunoscută

•  medicamente hibrid atunci când diferențele față de medicamentul de referință sugerează unele riscuri

•  aplicație bibliografică

•  aplicație pentru combinații fixe

În cazul în care sunt schimbări importante ale produselor autorizate prin procedura centralizată, trimiterea EU- RMP trebuie discutată cu Agenția cu cel puțin două luni înainte. Dacă EU-RMP nu este obligatoriu, Aplicantul/MAH trimite o scurtă explicație împreună cu aplicația.

În cazul produselor autorizate prin procedura de recunoaștere mutuală sau descentralizată, Autoritatea Competentă a Statelor Membre sau a Statului de Referința trebuie consultate înainte de trimiterea EU- RMP.

3.2 Specificațiile de siguranță

Specificațiile de siguranță reprezintă o sumă a riscurilor identificate ale produsului medicamentos, riscurilor importante presupuse și ale informațiilor importante care lipsesc în legătură cu siguranța produsului. Ele sunt de ajutor prin colectarea unor date care pot fi folosite în construirea Planului de Farmacovigilență și al planului pentru minimizarea riscurilor.

Specificațiile de siguranță trebuie să cuprindă următoarele:

•  date de siguranță non-clinică - cuprinde date care nu sunt specificate de către studiile clinice:

    • toxicitate ( toxicitate la doză repetată, reproductive, nefrotoxicitate, hepatotoxicitate, genotoxicitate, carcinogenitate)
    • farmacologie generală
    • interacțiuni medicamentoase
    • alte informații privind toxicitatea

•  datele de siguranță clinică

    • limitarea bazei de date privitoare la siguranța produsului asupra populației care este cel mai probabil să folosească produsul respectiv
    • populația care nu a fost studiată în faza de pre-autorizare( copii, vârstnici, femei însărcinate sau care alăptează, pacienți cronici cu afecțiuni renale sau hepatice, pacienți la care severitatea bolii este diferită față de aceia care au participat la studiile clinice, subpopulații care manifestă polimorfism genetic, pacienți între care există diferențe rasiale sau etnice)
    • evenimente/reacții adverse( riscuri identificate, potențiale, prezentare)
    • identificarea potențialelor interacțiuni aliment- medicament sau medicament-medicament
    • epidemiologie
    • efectele specifice clasei farmacologice din care medicamentul supus studiilor de siguranță face parte
    • cerințe specifice EU; efectele supradozelor, potențialul de transmitere a agenților infecțioși, potențialul de folosire ilegală

•  sumar- la sfârșitul specificațiilor de siguranță se va prezenta un sumar al: riscurilor importante identificate, riscurilor importante potențiale și al informațiilor importante care lipsesc

3.3 Planul de farmacovigilență

Planul de farmacovigilență se bazează pe specificațiile de siguranță și propune acțiuni în legătură cu riscurile identificate. Există un plan de rutină și un plan adițional pentru produsele cu riscuri importante identificate, riscuri importante potențiale sau informații importante care lipsesc.

3.4 Evaluarea activităților necesare pentru minimizarea riscului

Pentru fiecare problemă privind siguranța, aplicantul/MAH trebuie să ia în considerare necesitatea activităților pentru minimizarea riscului; pentru anumite riscuri sunt suficiente acțiunile care se fac în cadrul planului de Farmacovigilență.

Pentru anumite riscuri activitățile de rutină pentru minimizarea riscului nu sunt suficiente și este nevoie de activități adiționale, care sunt descrise în Planul pentru Minimizarea Riscului, partea II.

Metode pentru minimizarea riscului:

•  informarea profesioniștilor în domeniul sănătații și a pacienților asupra riscului și asupra metodelor de reducere a acestuia( Sumarul caracteristicilor produsului, Prospect, Materiale adiționale dacă e nevoie).

•  statutul legal al medicamentului- condiții impuse la eliberarea medicamentului către pacient

•  control la nivelul farmaciei- informarea pacientului

•  controlul termenului de valabilitate a unei prescripții

•  consimțământul informat în cazul studiilor clinice

•  restricționarea accesului la anumite medicamente pentru pacienții care fac parte dintrun program de supraveghere

•  registrul pacienților- pentru a înregistra accesul la medicament a pacienților

 

4. Rapoartele individuale de siguranță (Expedited Reporting of Individual Case Safety Reports)

 

Deținătorul Autorizației de punere pe piață trebuie să valideze toate reacțiile adverse raportate de specialiștii din Sistemul Sanitar astfel încât rapoartele trimise Autorităților Competente să conțină urmatoarele date:

  • un specialist din domeniul sănătății care să poata fi identificat ca raportor( numele sau inițialele, adresa sau calificarea, adresa de contact).
  • un pacient identificabil( inițialele, data nașterii, vârsta, grupul de vârstă sau sex
  • cel puțin o substanță activă sau un produs medicamentos suspectat
  • cel puțin o reacție adversă suspectată

Toate rapoartele de reacții adverse trebuie trimise în 15 zile calendaristice la Autoritățile Competente.

Informații despre reacțiile adverse apărute sau suspectate mai pot fi luate și din publicațiile de specialitate, de pe internet, din sistemele de date organizate( studii clinice, studii post-autorizare, studii post-autorizare pe un anume pacient, programe de management ale bolii, informații referitoare la complianța pacienților), de la pacienți sau din alte surse; în toate cazurile Deținătorul Autorizației de punere pe piață trebuie să informeze Autoritatea Competentă în 15 zile de la luarea la cunoștintă a cazului respectiv.

Raportarea electronică a reacțiilor adverse este obligatorie.

4.1 Cerințe pentru raportarea reacțiilor adverse în situații speciale

Reacțiile adverse apărute trebuie raportate indiferent dacă medicamentul a fost utilizat conform sumarului caracteristicilor produsului sau a fost utilizat în alte condiții.

Pe lângă raportarea de rutină a reacțiilor adverse Deținătorul Autorizației de punere pe piață trebuie să ia în considerare și rapoarte adiționale:

  • raportările în perioada dintre trimiterea aplicației și eliberarea autorizației de punere pe piață
  • raportarea efectelor la administrarea în timpul sarcinii
  • raportarea în cazul administrării la copii
  • raportarea în administrarea “compassionate use”
  • raportarea lipsei de eficacitate
  • raportarea suspectării de transmitere a agenților infecțioși
  • raportarea administrării în supradoză, a abuzului sau a administrării neadecvate
  • raportarea erorilor de medicație

 

5. Cerințe pentru Rapoartele Periodice de Siguranță (PSUR-Periodic Safety Update Report)

 

Un raport periodic de siguranță aduce date la zi în legătură cu siguranța unui produs în perioada post-autorizare. MAH este obligat să trimită astfel de rapoarte Autorităților Competente la intervalele de timp stabilite, astfel încât să aducă informații succinte cu privire la medicament precum și o evaluare a balanței risc beneficiu; pe baza raportului se stabilește dacă sunt necesare investigații suplimentare sau modificări la nivelul autorizației de punere pe piață sau a informațiilor despre produs.

5.1 Frecvența trimiterii rapoartelor

Trimiterea regulată și ad hoc:

•  înainte de introducerea pe piață în EU- la cererea Autorității Competente sau la 6 luni după autorizare

•  după introducerea pe piață în EU- la 6 luni în primii 2 ani, anual în următorii doi ani și apoi o dată la 3 ani sau imediat la cererea Autorității Competente sau a Agenției

În cazul în care trebuie trimis Raportul anual sau la 3 ani, se pot face, la cererea MAH scurte sumaruri al raportului la 6 luni care se vor trimite la Autoritatea Competentă la data stabilită inițial pentru trimiterea raportului( după 1 an sau după 3 ani).

Dacă Autoritatea Competentă cere raportul la scurt timp după ce a fost trimis deja la termenul stabilit, atunci se poate trimite și o anexă a PSUR. În cazul PSURs care se trimit la interval de 3 ani, este necesară o astfel de anexă doar dacă intervalul dintre trimiteri este mai mare de 6 luni.

Trimiterea PSUR în cazul reânoirii autorizației

Datele de siguranță se trimit cu 6 luni înainte de depunerea autorizației. Monitorizarea datelor de siguranță este blocată cu cel puțin 60 de zile înainte de raportarea lor intrun PSUR care va fi parte a aplicației.

Circumstanțe în care trimiterea PSUR se poate face mai mult sau mai puțin frecvent:

•  frecvență redusă

    • produse autorizate ca extensii de linie la cele deja autorizate
    • generice

•  frecvență ridicată:

    • variații pentru o nouă indicație, o nouă populație țintă, o nouă concentrație și cale de administrare
    • substanță activă care este o altă sare sau ester sau derivat cu aceeași utilizare terapeutică
    • prezența unui excipient care nu are un profil de siguranță bine stabilit
    • un Plan pentru Managementul riscului pentru produsul original care stabilește monitorizarea mai frecventă a datelor de siguranță

Data de naștere internațională ( International Birth Date- IBD) este data la care un produs este autorizat pentru prima oara în lume. Se folosește pentru a armoniza PSURs trimise către Autoritățile Competente, considerând IBD ca dată de pornire pentru culegerea datelor de siguranță.

5.2 Model pentru organizarea Rapoartelor periodice de siguranță (PSUR )

5.2.1 Scurt sumar:

•  statutul autorizației de punere pe piață în lume( lista cu țările în care este autorizat produsul respectiv)

•  informații relevante cu privire la perioada acoperită de PSUR( restricții urgente de siguranță s.a)

•  date cu privire la modul în care s-au cules informațiile

•  numărul rapoartelor individuale primite în timpul acoperit de PSUR

•  evenimente speciale cu privire la siguranța produsului

•  constatări în urma întocmirii raportului

•  concluzii

5.2.2 Introducere: scurtă introducere a produsului în legătură cu PSUR de sine stătător dar și în relație cu alte PSURs trimise

5.2.3 “Statutul Autorizației de punere pe piață în lume”- cuprinde informații cumulative , prezentate tabelar, din toate țările unde produsul a primit autorizația de punere pe piață

5.2.4 “Măsuri luate de Autoritățile Competente sau de Deținătorul Autorizației de punere pe piață pe motive de siguranță”:

•  retragerea, revocarea, suspendarea autorizației de punere pe piață

•  reânoirea autorizației nu a fost obținută

•  restricții în privința distribuției

•  suspendarea studiilor clinice

•  modificări ale concentrației

•  modificări ale populației căreia i se adresează sau ale indicațiilor

•  modificări ale formulării

•  restricții urgente de siguranță

5.2.5 “Schimbări în informațiile de referință privind siguranța”- datele interne ale companiei privind siguranța vor fi considerate informații de referință.

5.2.6 “Expunerea pacientului”- se referă la date privind comercializarea produsului (volumul de vânzări)

5.2.7 a) “Prezentarea istoriei cazurilor individuale”- descrierea și analiza cazurilor selectate care conțin informații privind siguranța, grupate după clasificarea MedDRA.

5.2.7 b) Listarea cazurilor(“Line –listings)”- cuprinde

•  toate reacțiile adverse grave sau mai puțin grave nelistate din rapoarte spontane sau după studii de siguranță post-autorizare

•  toate reacțiile adverse serioase rezultate din studii( inclusiv cele care sunt parte a planului de Mangement al Riscului) sau din folosirea în scop umanitar a produsului ”compassionate use”

•  toate reacțiile grave sau mai puțin grave, nelistate din literatură

•  toate reacțiile adverse transmise MAH de către autoritățile regulatory din toate tările

Fiecare pacient va fi listat o singură dată, indiferent dacă a prezentat mai multe reacții adverse; toate reacțiile adverse vor fi menționate dar va fi listată cea care este considerată cea mai gravă dupa părerea MAH. Dacă un pacient prezintă reacții adverse diferite la intervale de timp diferite, fiecare reacție va fi tratată întrun raport separat, asfel încât pacientul va apărea listat de mai multe ori.

Când sunt trimise rapoarte periodice de siguranța comune, se va lista numele inventat al medicamentului în cauză așa cum a fost menționat în raportul original.

Line-listing trebuie să conțina următoarele informații:

•  numărul cazului, dat de MAH

•  țara în care cazul a apărut

•  sursa informației

•  vârsta și sexul pacientului

•  doza zilnică și medicamentul suspectat

•  data apariției reacției adverse

•  data începerii tratamentului

•  descrierea reacției adverse așa cum a fost raportată și unde este necesar așa cum a fost interpretată de MAH

•  comportamentul pacientului: se alege cel mai grav comportament

•  comentarii

5.2.7 c) “Cazuri prezentate sub forma de tabel”

5.2.7 d) Analiza istoriei cazurilor individuale de catre MAH

5.2.8 Descrierea studiilor care aduc informații cu privire la siguranța produsului( non-clinice, clinice, epidemiologice)

5.2.9 Alte informații

•  informații privind eficacitatea

•  informații privind siguranța aduse după închiderea bazei de date folosite pentru prepararea raportului periodic de siguranță

•  planul de management al riscului

•  analiza raportului beneficiu-risc

5.2.10 Evaluarea siguranței

5.2.11 Concluzii

 

6. Alertele rapide cu privire la siguranță

 

Alertele rapide sunt folosite de către Statele Membre atunci când exista informații privind siguranța produsului care ar avea un impact negativ asupra balanței beneficiu-risc și care necesita acțiuni prompte și comunicarea către specialiști în domeniul sănătății și către public.

 

 

Copyright ©2007 Greuceanu Design.
All rights reserved. Mail to Webmin for observations