Implementare sistem de farmacovigilenta si legislatie farmacovigilenta in Uniunea Europeana

Cadrul legislativ pentru Farmacovigilenţă în UE este reprezentat prin Dispoziţia 726/2004 şi Directiva 2001/83/EC amendată ulterior de Directiva 2004/24/EC şi 2004/27/EC.

Obligaţiile privind farmacovigilenţa se aplică tuturor produselor medicamentoase înregistrate în Comunitatea Europeană, incluzandu-le pe acelea înregistrate înainte de ianuarie 1995 şi indiferent de procedura folosită la autorizare; nu se aplică produselor homeopate supuse unei înregistrări simplificate, conform Articolului 14 (1) al Directivei 2001/83/EC.

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să aiba implementat un sistem care să-i permită să-şi asume responsabilitatea asupra produselor lansate pe piaţă şi care să-i permită să ia măsuri corespunzatoare atunci când este cazul. Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că toate informaţiile referitoare la balanţa risc-beneficiu sunt aduse la cunoştinţa Autorităţilor Competente din Statele Membre precum şi a Agenţiei.

Când se trimite o aplicaţie pentru obţinerea Autorizaţiei de punere pe piaţă, Aplicantul trebuie să prezinte şi dovada existenţei unui sistem de farmacovigilenţă şi a unei persoane responsabile cu farmacovigilenţa ( Qualified Person Responsible for Pharmacovigilence- QPPV), stabilită în UE. Numele şi datele de contact pentru 24 de ore ale QPPV ca şi procedurile de siguranţă necesare pentru a asigura îndeplinirea obligaţiilor cu privire la farmacovigilenţă trebuie transmise autorităţii competente din Statele Membre care au eliberat autorizaţia de punere pe piaţă iar în cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizată trebuie transmise de asemenea şi Agenţiei.

1.1 Rolul şi responsabilităţile persoanei responsabile de farmacovigilenţă (QPPV)

• elaborarea şi menţinerea sistemului de farmacovigilenţă pentru Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă ( Marketing Authorization Holder- MAH)

• cunoaşterea informaţiilor asupra profilului de siguranţă şi a oricăror situaţii care implică siguranţa produselor pentru care MAH deţine autorizaţia de punere pe piaţă

• stabilirea unui singur centru din Comunitatea Europeană unde poate fi contactat 24 de ore din 24

Sistemul de farmacovigilentă implementat şi menţinut de către QPPV constă în:

• Colectarea şi compararea informaţiilor despre toate reacţiile adverse suspectate care sunt raportate personalului MAH şi reprezentanţilor medicali; ele vor fi accesibile întrun singur punct la nivelul Uniunii Europene

• raportarea către Autorităţile Competente din Statele Membre în cazul unui medicament autorizat în acestea (art. 104 al Directivei 2001/83/EC) şi către Autorităţile Competente şi Agenţie pentru medicamente autorizate prin procedura centralizată ( articolul 24 al Deciziei 726/2004/EC).Aceste rapoarte sunt: raport individual de siguranţă (Individual Case Safety Reports- ICSRs), raport periodic de siguranţă (Periodic Safety Update Reports-PSURs), raport pentru studiile de siguranţă post-autorizare

• conducerea evaluării datelor de farmacovigilenţă pe toată perioda post-autorizare

• furnizarea datelor privind rapoartele beneficiu-risc şi a altor informaţii privitoare la volumul vânzărilor şi al prescripţiilor la cererea Autorităţilor Competente

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să susţină QPPV şi să asigure resursele, mecanismele de comunicare şi accesul la toate informaţiile relevante pentru buna desfăşurare a activităţii de farmacovigilenţă.

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă poate transfera obligaţiile referitoare la farmacovigilenţă unei alte persoane sau organizaţii, pe bază de contract care trebuie prezentat şi Autorităţii Competente sau Agenţiei, ţinându-se cont de faptul că responsabilitatea finală a activităţii de farmacovigilenţă o va avea MAH.

Articolul 8(3)(ia) din Directiva 2001/83/EC cere aplicantului să includă în cererea sa şi o descriere a sistemului de farmacovigilenţă şi al managementului riscului, acolo unde este nevoie. Aceasta, împreuna cu dovada că MAH are la dispoziţia sa QPPV precum şi mijloacele necesare pentru colectarea şi notificarea oricăror reacţii adverse se regăsesc in Modului 1/1.8.1 al aplicaţiei. Actualizarea documentaţiei cu privire la sistemul de farmacovigilenţă se face ca o variaţie de tip II.

2.1 Persoana calificată responsabilă de farmacovigilenţă (QPPV )- trebuie să locuiască în Comunitatea Economică Europeană, adresa şi locul unde poate fi contactată trebuie să se găsească în dosarul de aplicare; în dosar trebuie să se mai găsească un Curriculum Vitae cu informaţii cheie în legătură cu activitatea de farmacovigilenţă, descrierea postului şi descrierea procedurii de back-up în cazul în care QPPV nu poate fi contactată.

• identificarea locaţiei în care se găseşte organizaţia în care se desfăşoară activitatea de farmacovigilenţă( locul unde se adună principalele date, unde se compară rapoartele de siguranţă individuale, unde se realizează rapoartele periodice de siguranţă).

• identificarea centrelor din Comunitate unde sunt accesibile datele de farmacovigilenţă

• organigrama în care să se specifice locul unităţilor în care se desfăşoară activităţi de farmacovigilenţă, legătura dintre acestea precum dintre acestea şi Compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă

• flow diagram care să indice procesele prin care datele colectate de la sursă ajung la centrele de farmacovigilenţă şi apoi la autorităţile competente

• proceduri scrise pentru: activitatea QPPV; colectarea datelor, procesarea, controlul calităţii, codificarea, supervizarea medicală în cazul rapoartelor individuale de siguranţă raportate; organizarea datelor colectate( solicitate, nesolicitate, date din literature şi din studiul clinic); existenţa mai multor surse din care sunt colectate datele; urmărirea rapoartelor din care au lipsit informaţii; detecţia rapoartelor duplicat; rapoartele de urgenţă; rapoartele electronice; rapoartele periodice de siguranţă; monitorizarea continuă a profilelor de siguranţă ale medicamentelor autorizate; relaţia dintre profilul de siguranţă şi o neconformitate a produsului; răspunsurile la cererile autorităţilor competente; managementul restricţiilor urgente de siguranţa şi a variaţiilor privind siguranţa; angajamentele către Autoritatea Competentă în legatură cu o autorizaţie de punere pe piaţă; activitatea de farmacovigilenţă aplicată tuturor produselor; managementul bazei de date; auditul intern al sistemului de farmacovigilenţă; training; arhivare.

2.3 Baza de date - o listă a principalelor surse pentru o bază de date şi validarea acestora; o copie după înregistrarea QPPV în sistemul EudraVigilance şi felul în care se face raportarea electronică către Autoritatea Competentă

2.4 Angajamente contractuale cu o altă persoană sau organizaţie care este implicată în îndeplinirea obligaţiilor privind farmacovigilenţă – o scurtă descriere a naturii angajamentelor pe care o Companie le stabileşte cu un partener prin co-marketing sau alte persoane responsabile pentru activitatea de farmacovigilenţă

2.5 Training- participarea la cursuri de specializare a tuturor persoanelor implicate: personalul din vânzari şi cel din studiile clinice

2.6 Documentaţia- scurtă descriere a documentelor care sunt sursă pentru farmacovigilenţă şi a arhivării lor

2.7 Sistemul de management al calităţii- descriere a sistemului de management al calităţii insistând asupra procedurilor care privesc activitatea de farmacovigilenţă( acţiuni corective, preventive, auditarea sistemului de farmacovigilenţă).

2.8 Documentaţia care susţine sistemul - documentaţie clară care să arate că rolul şi responsabilităţile tuturor persoanelor implicate sunt bine cunoscute; poate fi cerută de Autoritatea competentă la orice evaluare sau inspecţie pre-autorizare şi post-autorizare.

Conceptul de management al riscului este o combinaţie de informaţii în legătură cu riscurile pentru sănătatea populaţiei ale unui produs medicamentos având drept scop asigurarea că beneficiile aduse depăşesc riscurile, atât la nivelul pacientului ca individ cât şi la nivelul populaţiei. Managementul riscului cuprinde patru paşi: detectarea riscului, evaluarea, minimizarea şi comunicarea; se ia în considerare fie creşterea beneficiilor fie reducerea riscului dar prin definiţie managementul riscului înseamna reducerea riscului în primul rând.

Descrierea sistemului după care funcţionează managementul riscului trebuie trimisă Autorităţii Competente sub forma unui Plan de Management al Riscului - EU- RMP( EU Risk Management Plan) care cuprinde două părţi:

În partea II, pe baza specificaţiilor de siguranţă, activităţile pentru minimizarea riscului pot fi de rutină sau adiţionale; dacă sunt necesare numai activităţi de rutină, nu este necesar sa se transmită şi un plan pentru minimizarea riscului. Dacă sunt necesare şi activităţi aditionale, Aplicantul/MAH trebuie să trimita plan pentru minimizarea riscului, care sa descrie activităţile adiţionale dar şi pe cele de rutină.

EU- RMP trebuie trimis în faza de pre-autorizare, la post- autorizare precum şi în următoarele situaţii:

• o aplicaţie care implică o schimbare semnificativă în autorizaţia de punere pe piaţă( o nouă concentraţie, o nouă cale de administrare, un nou proces de fabricaţie pentru produsele obţinute prin biotehnologie, schimbare semnificativă a indicaţiilor produsului), doar dacă Autoritatea Competenta consideră că e necesar

• la iniţiativa Aplicantului/ MAH când sunt nelămuriri la nivelul siguranţei produsului

În anumite circumstanţe, produselor care sunt autorizate prin procedura centralizata li se poate cere EU- RMP:

• medicamente hibrid atunci când diferenţele faţă de medicamentul de referinţă sugerează unele riscuri

În cazul în care sunt schimbări importante ale produselor autorizate prin procedura centralizată, trimiterea EU- RMP trebuie discutată cu Agenţia cu cel puţin două luni înainte. Dacă EU-RMP nu este obligatoriu, Aplicantul/MAH trimite o scurtă explicaţie împreună cu aplicaţia.

În cazul produselor autorizate prin procedura de recunoaştere mutuală sau descentralizată, Autoritatea Competentă a Statelor Membre sau a Statului de Referinţa trebuie consultate înainte de trimiterea EU- RMP.

Specificaţiile de siguranţă reprezintă o sumă a riscurilor identificate ale produsului medicamentos, riscurilor importante presupuse şi ale informaţiilor importante care lipsesc în legătură cu siguranţa produsului. Ele sunt de ajutor prin colectarea unor date care pot fi folosite în construirea Planului de Farmacovigilenţă şi al planului pentru minimizarea riscurilor.

• date de siguranţă non-clinică - cuprinde date care nu sunt specificate de către studiile clinice:

toxicitate ( toxicitate la doză repetată, reproductive, nefrotoxicitate, hepatotoxicitate, genotoxicitate, carcinogenitate)
farmacologie generală
interacţiuni medicamentoase
alte informaţii privind toxicitatea

• datele de siguranţă clinică

limitarea bazei de date privitoare la siguranţa produsului asupra populaţiei care este cel mai probabil să folosească produsul respectiv
populaţia care nu a fost studiată în faza de pre-autorizare( copii, vârstnici, femei însărcinate sau care alăptează, pacienţi cronici cu afecţiuni renale sau hepatice, pacienţi la care severitatea bolii este diferită faţă de aceia care au participat la studiile clinice, subpopulaţii care manifestă polimorfism genetic, pacienţi între care există diferenţe rasiale sau etnice)
evenimente/reacţii adverse( riscuri identificate, potenţiale, prezentare)
identificarea potenţialelor interacţiuni aliment- medicament sau medicament-medicament
epidemiologie
efectele specifice clasei farmacologice din care medicamentul supus studiilor de siguranţă face parte
cerinţe specifice EU; efectele supradozelor, potenţialul de transmitere a agenţilor infecţioşi, potenţialul de folosire ilegală

• sumar- la sfârşitul specificaţiilor de siguranţă se va prezenta un sumar al: riscurilor importante identificate, riscurilor importante potenţiale şi al informaţiilor importante care lipsesc

Planul de farmacovigilenţă se bazează pe specificaţiile de siguranţă şi propune acţiuni în legătură cu riscurile identificate. Există un plan de rutină şi un plan adiţional pentru produsele cu riscuri importante identificate, riscuri importante potenţiale sau informaţii importante care lipsesc.

Pentru fiecare problemă privind siguranţa, aplicantul/MAH trebuie să ia în considerare necesitatea activităţilor pentru minimizarea riscului; pentru anumite riscuri sunt suficiente acţiunile care se fac în cadrul planului de Farmacovigilenţă.

Pentru anumite riscuri activităţile de rutină pentru minimizarea riscului nu sunt suficiente şi este nevoie de activităţi adiţionale, care sunt descrise în Planul pentru Minimizarea Riscului, partea II.

• informarea profesioniştilor în domeniul sănătaţii şi a pacienţilor asupra riscului şi asupra metodelor de reducere a acestuia( Sumarul caracteristicilor produsului, Prospect, Materiale adiţionale dacă e nevoie).

• statutul legal al medicamentului- condiţii impuse la eliberarea medicamentului către pacient

• restricţionarea accesului la anumite medicamente pentru pacienţii care fac parte dintrun program de supraveghere

• registrul pacienţilor- pentru a înregistra accesul la medicament a pacienţilor

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să valideze toate reacţiile adverse raportate de specialiştii din Sistemul Sanitar astfel încât rapoartele trimise Autorităţilor Competente să conţină urmatoarele date:

un specialist din domeniul sănătăţii care să poata fi identificat ca raportor( numele sau iniţialele, adresa sau calificarea, adresa de contact).
un pacient identificabil( iniţialele, data naşterii, vârsta, grupul de vârstă sau sex
cel puţin o substanţă activă sau un produs medicamentos suspectat
cel puţin o reacţie adversă suspectată

Toate rapoartele de reacţii adverse trebuie trimise în 15 zile calendaristice la Autorităţile Competente.

Informaţii despre reacţiile adverse apărute sau suspectate mai pot fi luate şi din publicaţiile de specialitate, de pe internet, din sistemele de date organizate( studii clinice, studii post-autorizare, studii post-autorizare pe un anume pacient, programe de management ale bolii, informaţii referitoare la complianţa pacienţilor), de la pacienţi sau din alte surse; în toate cazurile Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să informeze Autoritatea Competentă în 15 zile de la luarea la cunoştintă a cazului respectiv.

Reacţiile adverse apărute trebuie raportate indiferent dacă medicamentul a fost utilizat conform sumarului caracteristicilor produsului sau a fost utilizat în alte condiţii.

Pe lângă raportarea de rutină a reacţiilor adverse Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să ia în considerare şi rapoarte adiţionale:

raportările în perioada dintre trimiterea aplicaţiei şi eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţă
raportarea efectelor la administrarea în timpul sarcinii
raportarea în cazul administrării la copii
raportarea în administrarea “compassionate use”
raportarea lipsei de eficacitate
raportarea suspectării de transmitere a agenţilor infecţioşi
raportarea administrării în supradoză, a abuzului sau a administrării neadecvate
raportarea erorilor de medicaţie

Un raport periodic de siguranţă aduce date la zi în legătură cu siguranţa unui produs în perioada post-autorizare. MAH este obligat să trimită astfel de rapoarte Autorităţilor Competente la intervalele de timp stabilite, astfel încât să aducă informaţii succinte cu privire la medicament precum şi o evaluare a balanţei risc beneficiu; pe baza raportului se stabileşte dacă sunt necesare investigaţii suplimentare sau modificări la nivelul autorizaţiei de punere pe piaţă sau a informaţiilor despre produs.

• înainte de introducerea pe piaţă în EU- la cererea Autorităţii Competente sau la 6 luni după autorizare

• după introducerea pe piaţă în EU- la 6 luni în primii 2 ani, anual în următorii doi ani şi apoi o dată la 3 ani sau imediat la cererea Autorităţii Competente sau a Agenţiei

În cazul în care trebuie trimis Raportul anual sau la 3 ani, se pot face, la cererea MAH scurte sumaruri al raportului la 6 luni care se vor trimite la Autoritatea Competentă la data stabilită iniţial pentru trimiterea raportului( după 1 an sau după 3 ani).

Dacă Autoritatea Competentă cere raportul la scurt timp după ce a fost trimis deja la termenul stabilit, atunci se poate trimite şi o anexă a PSUR. În cazul PSURs care se trimit la interval de 3 ani, este necesară o astfel de anexă doar dacă intervalul dintre trimiteri este mai mare de 6 luni.

Trimiterea PSUR în cazul reânoirii autorizaţiei

Datele de siguranţă se trimit cu 6 luni înainte de depunerea autorizaţiei. Monitorizarea datelor de siguranţă este blocată cu cel puţin 60 de zile înainte de raportarea lor intrun PSUR care va fi parte a aplicaţiei.

Circumstanţe în care trimiterea PSUR se poate face mai mult sau mai puţin frecvent:

Data de naştere internaţională ( International Birth Date- IBD) este data la care un produs este autorizat pentru prima oara în lume. Se foloseşte pentru a armoniza PSURs trimise către Autorităţile Competente, considerând IBD ca dată de pornire pentru culegerea datelor de siguranţă.

• statutul autorizaţiei de punere pe piaţă în lume( lista cu ţările în care este autorizat produsul respectiv)

• informaţii relevante cu privire la perioada acoperită de PSUR( restricţii urgente de siguranţă s.a)

5.2.2 Introducere: scurtă introducere a produsului în legătură cu PSUR de sine stătător dar şi în relaţie cu alte PSURs trimise

5.2.3 “Statutul Autorizaţiei de punere pe piaţă în lume”- cuprinde informaţii cumulative , prezentate tabelar, din toate ţările unde produsul a primit autorizaţia de punere pe piaţă

5.2.4 “Măsuri luate de Autorităţile Competente sau de Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă pe motive de siguranţă”:

5.2.5 “Schimbări în informaţiile de referinţă privind siguranţa”- datele interne ale companiei privind siguranţa vor fi considerate informaţii de referinţă.

5.2.6 “Expunerea pacientului”- se referă la date privind comercializarea produsului (volumul de vânzări)

5.2.7 a) “Prezentarea istoriei cazurilor individuale”- descrierea şi analiza cazurilor selectate care conţin informaţii privind siguranţa, grupate după clasificarea MedDRA.

• toate reacţiile adverse grave sau mai puţin grave nelistate din rapoarte spontane sau după studii de siguranţă post-autorizare

• toate reacţiile adverse serioase rezultate din studii( inclusiv cele care sunt parte a planului de Mangement al Riscului) sau din folosirea în scop umanitar a produsului ”compassionate use”

• toate reacţiile adverse transmise MAH de către autorităţile regulatory din toate tările

Fiecare pacient va fi listat o singură dată, indiferent dacă a prezentat mai multe reacţii adverse; toate reacţiile adverse vor fi menţionate dar va fi listată cea care este considerată cea mai gravă dupa părerea MAH. Dacă un pacient prezintă reacţii adverse diferite la intervale de timp diferite, fiecare reacţie va fi tratată întrun raport separat, asfel încât pacientul va apărea listat de mai multe ori.

Când sunt trimise rapoarte periodice de siguranţa comune, se va lista numele inventat al medicamentului în cauză aşa cum a fost menţionat în raportul original.

• descrierea reacţiei adverse aşa cum a fost raportată şi unde este necesar aşa cum a fost interpretată de MAH

5.2.8 Descrierea studiilor care aduc informaţii cu privire la siguranţa produsului( non-clinice, clinice, epidemiologice)

• informaţii privind siguranţa aduse după închiderea bazei de date folosite pentru prepararea raportului periodic de siguranţă

Alertele rapide sunt folosite de către Statele Membre atunci când exista informaţii privind siguranţa produsului care ar avea un impact negativ asupra balanţei beneficiu-risc şi care necesita acţiuni prompte şi comunicarea către specialişti în domeniul sănătăţii şi către public.